BRCA1: nowe badanie pokazuje, które mutacje niosą wyższe ryzyko raka piersi

Naukowcy z Francis Crick Institute przetestowali tysiące możliwych zmian w genie BRCA1, także w komórkach gruczołu piersiowego. Okazało się, że ta sama mutacja może działać różnie w zależności od typu komórki, co może w przyszłości pomóc dokładniej oceniać ryzyko zachorowania na raka piersi.

Znany gen, wciąż wiele niewiadomych

BRCA1 to gen, który w prawidłowej postaci uczestniczy w naprawie uszkodzonego DNA. Jego mutacje mogą zwiększać ryzyko raka piersi i jajnika. Mimo że to jeden z najlepiej poznanych i najczęściej badanych genów związanych z nowotworami, dla części jego wariantów nadal brakuje jasnych dowodów, jak bardzo wpływają na ryzyko choroby.

Zespół Grega Findlaya, który kieruje Genome Function Laboratory w instytucie Crick, opracował metodę nazywaną saturacyjną edycją genomu. Polega ona na wprowadzaniu do komórek hodowanych w laboratorium kolejnych wariantów genu, jeden po drugim, aby sprawdzić, jak każdy z nich wpływa na jego działanie.

Ponad 4000 wariantów pod lupą

W pracy opublikowanej w czasopiśmie Nature Genetics Findlay oraz Phoebe Dace, była doktorantka w tym laboratorium, wprowadzili ponad 4000 wariantów BRCA1 do powszechnie stosowanych w badaniach komórek HAP1. Sprawdzano, które z nich zaburzają wzrost komórek. Wyłoniono 538 wariantów wpływających na funkcję genu, zarówno przez zakłócenie współpracy BRCA1 z innymi kluczowymi białkami w naprawie DNA, jak i przez zmiany w tym, jak gen jest odczytywany i produkuje białko.

Następnie badacze sprawdzili, czy te same wzorce widać w komórkach bardziej związanych z rakiem piersi, czyli w ludzkich komórkach nabłonka gruczołu piersiowego. Część wariantów, które silnie szkodziły komórkom HAP1, w komórkach piersi miała znacznie słabszy wpływ.

Typ komórki ma znaczenie

Okazało się, że mutacje szkodliwe tylko w standardowej linii komórkowej wiązały się z niższym ryzykiem raka piersi niż te, które mocno zaburzały działanie genu w obu typach komórek. Wygląda na to, że komórki gruczołu piersiowego potrafią częściowo zrekompensować osłabioną funkcję BRCA1. Warianty działające tylko w HAP1 łączą się więc z pośrednim ryzykiem nowotworu. Dotąd trudno je było wychwycić, bo ich skutki nie są tak wyraźne jak w przypadku zmian, które psują gen w różnych typach komórek.

Z kolei warianty szkodliwe w obu typach komórek wiązały się z wyższym ryzykiem raka piersi, ponieważ silniej upośledzały zdolność BRCA1 do naprawy DNA.

Findlay ocenia, że w przyszłości lekarze mogliby wyjść poza prosty podział na „jest ryzyko” i „nie ma ryzyka”. Jak powiedział: „Ludzie słyszą, że mają mutację w BRCA1, ale jej znaczenie jest nieznane, i zostają bez wiedzy o swoim ryzyku”. Dace podkreśliła, że był to pierwszy przypadek porównania skutków tysięcy wariantów wprowadzonych do genu w różnych typach komórek, a różnice były większe, niż się spodziewano.

Co to oznacza dla pacjentek i pacjentów w Polsce

W praktyce chodzi o tzw. warianty o nieznanym znaczeniu klinicznym. Taki wynik testu genetycznego bywa źródłem niepewności, bo nie pozwala jednoznacznie zdecydować o nadzorze czy profilaktyce. Testy BRCA1 są w Polsce dostępne w ramach opieki onkologicznej i genetycznej, więc dokładniejsze mapy wariantów mogą w przyszłości ułatwić interpretację wyników także tutaj.

Na razie to badanie laboratoryjne, a nie zmiana wytycznych. Osoby, które otrzymały wynik z wariantem o niejasnym znaczeniu, powinny omówić go z lekarzem lub genetykiem klinicznym i nie podejmować decyzji na podstawie samych doniesień naukowych.

Źródło: Medical Xpress – „Testing BRCA1 variants reveals differences in breast cancer risk”